Penyakit yang disebut PMK memiliki rentang spesies inang yang luas, dosis infeksi virus yang rendah, kemampuan virus bertahan di lingkungan, dan ekskresi virus oleh hewan yang sudah terinfeksi sebelum munculnya gejala klinis merupakan beberapa faktor yang menyebabkan PMK memiliki tingkat penyebaran yang cepat dan luas. Lebih lanjut dijelaskan bahwa pencegahan penyakit PMK pada zona bebas dapat dilakukan dengan membatasi gerakan hewan ternak, pengawasan lalu lintas, dan pelaksanaan surveilans. Biosekuriti yang ketat dan desinfeksi asset serta semua material yang terinfeksi seperti perlengkapan kandang, mobil, dan baju juga merupakan langkah penting dalam pencegahan penyakit ini. Tindakan karantina, pemusnahan bangkai, sampah, dan semua produk hewan pada area yang terinfeksi juga perlu dilakukan.
Di daerah yang sudah terjangkit PMK, tindakan pencegahan dapat dilakukan dengan melakukan vaksinasi menggunakan vaksin virus aktif untuk memberikan kekebalan yang cukup selama 6 bulan ke depan setelah dua kali pemberian vaksin. Hal ini sebagian tergantung pada antigen yang berhubungan antara vaksin dan strain virus yang sedang mewabah. Meningkatkan pengawasan lalu lintas ternak di wilayah darat dan laut, serta melarang pemasukan ternak dari daerah tertentu juga merupakan langkah penting dalam mencegah penyebaran penyakit ini.